炎症·DNA损伤·免疫逃逸：菌群致癌三部曲。
肝细胞癌（HCC）作为全球相关死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率在亚洲、非洲及欧美地区均呈持续上升趋势。尽管病毒性肝炎（HBV/HCV）仍是主要风险因素，但非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病及代谢综合征的全球性流行，正使肝癌的病因谱发生深刻变化。然而，肝癌的早期诊断率低、治疗手段有限且存在显著的个体差异，构成了当前临床面临的重大挑战。传统的超声联合甲胎蛋白（AFP）筛查在早期病变中敏感性不足，而现有的免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）虽已革新了晚期肝癌的治疗模式，但其疗效在不同患者间差异巨大，耐药问题普遍存在。这提示我们，单纯针对肿瘤细胞的治疗策略可能已不足以应对其复杂的发病机制，亟需探索驱动肝癌发生的上游关键因素。
在此背景下，本文深入探索了“肠-肝轴”这一概念[1]，将目光投向长期被忽视的肠道微生态。研究明确指出，肠道菌群失调并非的伴随现象，而是驱动其发生发展的核心环节之一。文章通过整合现有文献数据、生物信息学分析以及分子对接技术，系统性地回答了“哪些致病菌、通过何种分子机制、在哪些风险因素协同下，最终导致肝癌发生”这一关键科学问题。更重要的是，研究将目光从基础机制延伸至临床转化，评估了菌群相关生物标志物在早期诊断中的潜力，并分析了其在免疫治疗疗效预测中的价值，为开发基于微生物组的精准干预策略（如益生菌、噬菌体疗法）提供了坚实的理论基础和明确的研究方向。总体而言，该综述构建了“菌群失调—肠屏障破坏—炎症与代谢重编程—免疫逃逸—肿瘤发生”的连续致癌路径模型，系统性重塑了肝癌发生机制的认知框架。
图1不同致病菌通过多种机制促进癌症发生的途径
研究结果
首先，研究精准定位了关键的致癌菌群及其核心致病机制。文章指出，肝细胞癌的发生并非由单一菌种主导，而是多种致病菌协同作用的结果。其中，具核梭杆菌（F. nucleatum）主要通过其毒力因子FadA和Fap2发挥作用。FadA通过与E-钙黏蛋白结合，激活β-连环蛋白/Wnt信号通路，诱导上皮间质转化（EMT）；而Fap2已被证实可与自然杀伤（NK）细胞上的抑制性受体Siglec-7结合，从而抑制NK细胞介导的细胞毒性功能，促进免疫逃逸。幽门螺杆菌（H. pylori）则通过其分泌的毒力因子VacA和CagA，一方面破坏胃黏膜屏障，可能促进细菌组分向肝脏转移；另一方面通过干扰线粒体膜电位，打破促凋亡蛋白（Bax）与抗凋亡蛋白（Bcl-2）的平衡，诱导肝细胞损伤和代偿性增生。大肠杆菌（E. coli）的致癌作用具有双重性：其脂多糖（LPS）通过激活肝星状细胞和Kupffer细胞上的TLR4，触发NF-κB介导的慢性炎症反应，塑造促癌微环境；同时，产colibactin的菌株可诱导DNA双链断裂并干扰DNA修复机制。粪肠球菌（E. faecalis）可通过持续激活NF-κB信号通路驱动慢性炎症，并通过产生活性氧诱导DNA损伤。梭菌属（Clostridium spp.）则通过毒素及胆汁酸代谢（如生成脱氧胆酸，DCA），诱导氧化应激与凋亡抵抗，进一步促进发生。此外，菌群来源的代谢物还可通过表观遗传机制（如DNA甲基化及组蛋白修饰）调控肝细胞基因表达，从而在转录调控层面参与肿瘤发生过程。
其次，研究揭示了宿主遗传易感性与微生物相互作用的协同效应。并非所有菌群失调个体均会发展为肝癌，宿主遗传背景在其中发挥关键调控作用。例如，TLR4基因多态性可影响其对LPS的识别能力，从而调节炎症反应强度；PNPLA3 I148M突变则通过诱导肝细胞内脂质沉积和脂毒性应激，进而增强其对肠道来源的微生物相关分子模式（如LPS）的炎症反应，形成“代谢-炎症-肿瘤”的加速轴。
第三，研究整合临床与机制证据，揭示菌群在预后及免疫治疗中的作用。肝癌患者肿瘤组织中菌群多样性升高，且特定菌群（如Fusobacterium和Helicobacter）富集与不良预后呈相关趋势。既往研究亦提示具核梭杆菌与多种消化道肿瘤预后不良相关。此外，肠道菌群组成与免疫检查点抑制剂疗效密切相关，富含阿克曼菌（Akkermansia）、双歧杆菌（Bifidobacterium）等菌群的患者往往疗效更佳，而以粪肠球菌、大肠杆菌等为主的菌群结构则可能与耐药相关。分子对接分析进一步从结构层面预测了这些相互作用的可能性，例如，具核梭杆菌与NK细胞的Siglec-7受体、幽门螺杆菌与免疫检查点PD-L1以及大肠杆菌与炎症受体TLR4均显示出高亲和力结合，为这些致病菌的免疫调控作用提供了结构生物学线索。 值得注意的是，单细胞测序及空间转录组学研究进一步揭示，菌群信号可通过重塑肿瘤微环境（如调控肿瘤浸润T细胞的耗竭状态，并促进表达PD-L1的肿瘤相关巨噬细胞的扩增），促进免疫抑制状态的形成。
图2 两种参与肝癌发生的关键肠道病原体的免疫机制对比
最后，研究探索了菌群相关生物标志物在早期诊断中的潜力。文章指出，特定菌群及其代谢物（如LPS、次级胆汁酸）变化可能早于临床诊断。联合粪便菌群特征与血清标志物（如ctDNA、异常凝血酶原），有望构建更高敏感性与特异性的筛查模型。
总结
本研究通过整合机制解析、临床数据和计算生物学方法，系统描绘了肠道菌群失调驱动肝细胞癌发生的完整图景，明确将“肠-肝轴”确立为肝癌干预的新核心。其核心意义在于，它不仅揭示了致病菌如何通过炎症、DNA损伤和免疫逃逸“三管齐下”促进肿瘤发生，更强调了宿主遗传背景与微生物环境之间复杂的交互作用。这些发现为临床实践提供了两点重要启示：第一，菌群谱有望成为肝癌早期筛查和预后判断的新型无创生物标志物，通过检测特定致病菌的丰度或代谢产物，可对高危人群进行风险分层和早期预警；第二，菌群导向的精准治疗将成为可能。通过使用特定的益生菌、益生元、噬菌体，甚至粪菌移植（FMT），来重塑患者的肠道微生态，或与现有免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）联用，以降低治疗耐药性、提高疗效并减少毒副作用，开辟了肝癌治疗的新范式。未来，大规模前瞻性临床试验的开展将是验证这些发现并将其成功转化为临床实践的关键。
参考文献：
[1] Ramesh A, Subbarayan R, Srinivasan D, Balakrishnan R, Shrestha R, Chauhan A. Gut microbiota-mediated oncogenesis in hepatocellular carcinoma: a new avenue for therapeutic intervention. Int J Surg. 2026 Feb 1;112(2):4725-4750.
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